PhD student to study mechanisms of DNA damage induced-transcription stress

Een screenings- en celbiologische analyse van de regulatie van transcriptie-integriteit na DNA-schade.

Functie inhoud

Transcriptieremming door geleidelijke ophoping van DNA-schade is een belangrijke oorzaak van neurodegeneratie en veroudering. DNA-schade zorgt voor een directe fysieke blokkade van RNA-polymerase II, wat leidt tot initiatie van transcriptie-gekoppelde DNA-reparatie om de DNA-schade te verwijderen. DNA-schade veroorzaakt ook indirect een genoomwijde transcriptieremming, die vooral belangrijk is wanneer DNA-schade langdurig aanwezig is, zoals tijdens kankertherapie en veroudering.

Ons laboratorium is gespecialiseerd in transcriptie-gekoppelde en andere aan nucleotide-excisieherstel gerelateerde DNA-reparatiemechanismen. Dit project is gebaseerd op onze eerdere bevindingen dat persisterende DNA-reparatie-intermediairen de transcriptie verstoren en schadelijker zijn dan DNA-schade zelf, zoals onder andere beschreven in Muniesa-Vargas et al., Nature Communications, 2024; van der Woude, bioRxiv, 2025; en van Sluis et al., Nature Reviews MCB, 2025.

De precieze eiwitten en mechanismen die de integriteit van transcriptie bij persisterende DNA-schade reguleren, zijn nog niet goed bekend. In dit project zullen we forward genetische screens uitvoeren in het modelorganisme C. elegans om nieuwe mediatoren van deze transcriptiestressrespons te identificeren. Deze nieuwe mediatoren zullen vervolgens functioneel worden gekarakteriseerd met behulp van genetische en celbiologische analyses, in combinatie met geavanceerde DNA-reparatie, live-cell imaging en proteomics technieken, zowel in C. elegans als in humane cellen.

We verwachten dat dit onderzoek nieuw inzicht zal bieden in hoe door DNA-schade geïnduceerde transcriptiestress bijdraagt aan veroudering, neurodegeneratie en toxiciteit veroorzaakt door chemotherapie.